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摘要：為加快藥品審評(píng)審批速度，國家藥品監(jiān)督管理局頒布一系列鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新的政策，申請(qǐng)臨床試驗(yàn)實(shí)行60日默示許可、建立溝通交流機(jī)制等制度。通過分析調(diào)整后的中藥新藥審評(píng)思路，充分認(rèn)識(shí)藥學(xué)階段性研究的必要性，對(duì)中藥注冊(cè)申報(bào)不同階段藥學(xué)研究的側(cè)重點(diǎn)從藥材來源、工藝設(shè)計(jì)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立等方面進(jìn)行闡述，從而加快中藥審評(píng)審批進(jìn)程，為中藥新藥注冊(cè)申報(bào)提供參考。

關(guān)鍵詞：中藥新藥；中藥注冊(cè)申報(bào)；藥學(xué)階段性研究；藥材來源；工藝設(shè)計(jì)；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

安全、有效、質(zhì)量可控是藥品的基本屬性，也是藥物研究和評(píng)價(jià)的核心內(nèi)容。藥品研發(fā)是一項(xiàng)綜合了藥學(xué)、藥效、毒理、臨床、統(tǒng)計(jì)等多學(xué)科的系統(tǒng)工程，周期長、投入高、風(fēng)險(xiǎn)大。藥品研發(fā)又是一個(gè)漸進(jìn)的探索研究過程，具有不確定性。上市前各階段的藥學(xué)研究內(nèi)容是為下一步研究提供依據(jù)。中藥的最大特點(diǎn)是來源于臨床實(shí)踐，在尊重臨床用藥經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行系統(tǒng)的研究。藥學(xué)研究是中藥產(chǎn)業(yè)化質(zhì)量穩(wěn)定可控的基礎(chǔ)，也是藥品安全、有效的保障。目前中藥藥學(xué)研究的指導(dǎo)原則或技術(shù)要求雖然覆蓋了原料、工藝、制劑、穩(wěn)定性、變更等全過程研究，但是未體現(xiàn)階段性要求的內(nèi)容。本文通過對(duì)中藥注冊(cè)申報(bào)中不同階段藥學(xué)研究側(cè)重的闡述，旨在為研發(fā)者提供借鑒參考，以期達(dá)到提高研發(fā)效率，降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的目的。

1藥學(xué)研究階段性的提出背景

為提高藥品創(chuàng)新研發(fā)能力，加快藥品上市審評(píng)審批，國務(wù)院《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號(hào)）[1]、中共中央辦公廳國務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42號(hào)）[2]，提出“突出藥物臨床價(jià)值為導(dǎo)向”的審評(píng)審批思路。原國家食品藥品監(jiān)督管理總局《關(guān)于藥品注冊(cè)審評(píng)審批若干政策的公告》（2015年第230號(hào)）[3]，明確“對(duì)新藥的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，實(shí)行一次性批準(zhǔn)，不再采取分期申報(bào)、分期審評(píng)審批的方式；審評(píng)時(shí)重點(diǎn)審查臨床試驗(yàn)方案的科學(xué)性和對(duì)安全性風(fēng)險(xiǎn)的控制，保障受試者的安全。”國家藥品監(jiān)督管理局相繼《關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗(yàn)審評(píng)審批程序的公告》（2018年第50號(hào)）[4]、《藥品研發(fā)與技術(shù)審評(píng)溝通交流辦法》（2018年第74號(hào)）[5]等文件，明確申請(qǐng)藥物臨床試驗(yàn)實(shí)行60日默示許可，在關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)與申請(qǐng)人進(jìn)行溝通交流等改革措施，鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新，加快藥品審評(píng)審批。據(jù)此，雖然新藥注冊(cè)申請(qǐng)調(diào)整了技術(shù)審評(píng)理念，優(yōu)化了審評(píng)程序，但是藥學(xué)研究作為藥品質(zhì)量安全有效可控的保障，基礎(chǔ)研究工作的內(nèi)容是不變的。在尊重藥品研發(fā)規(guī)律的基礎(chǔ)上，研發(fā)者應(yīng)樹立質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念，關(guān)注原料源頭控制和生產(chǎn)過程控制，以保證上市藥品與經(jīng)過臨床試驗(yàn)驗(yàn)證的藥品質(zhì)量的一致性[6]。根據(jù)現(xiàn)行藥品注冊(cè)管理辦法，新藥注冊(cè)申報(bào)分為申請(qǐng)臨床試驗(yàn)和申請(qǐng)生產(chǎn)2個(gè)階段，從研發(fā)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)并結(jié)合注冊(cè)申報(bào)可細(xì)分為臨床試驗(yàn)前、臨床試驗(yàn)期間、上市申請(qǐng)和上市后研究等不同階段，各階段的主要研究內(nèi)容應(yīng)有所側(cè)重。

2中藥新藥藥學(xué)研究的主要內(nèi)容

中藥新藥的藥學(xué)研究主要包括藥材來源與質(zhì)量控制、生產(chǎn)工藝研究與工藝驗(yàn)證、質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂、藥物穩(wěn)定性研究、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇等內(nèi)容。新藥批準(zhǔn)上市后，隨著規(guī)模擴(kuò)大和科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，其原輔料來源與保障、生產(chǎn)技術(shù)與設(shè)備改進(jìn)、質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)提升、包裝材料改進(jìn)與穩(wěn)定性改善等藥學(xué)研究工作，仍將伴隨著藥品的整個(gè)生命周期。中藥的藥學(xué)研究應(yīng)依據(jù)中藥特點(diǎn)，重視源頭控制和過程控制，對(duì)影響中藥質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和控制方法進(jìn)行研究，根據(jù)中藥的自身特點(diǎn)和生產(chǎn)過程的量質(zhì)傳遞研究，建立有效的質(zhì)量控制體系，從而保障中藥質(zhì)量的穩(wěn)定可控。這些內(nèi)容既貫穿于整個(gè)新藥研發(fā)過程，又在不同的研究階段各有側(cè)重。臨床試驗(yàn)前研究和評(píng)價(jià)的重點(diǎn)圍繞對(duì)臨床試驗(yàn)樣品的安全性進(jìn)行相應(yīng)研究，保證臨床試驗(yàn)用樣品的質(zhì)量安全可控；臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)研究繼續(xù)完善提高；上市申請(qǐng)前研究和評(píng)價(jià)關(guān)注完善后的生產(chǎn)工藝須滿足規(guī)?；a(chǎn)的可行性，與經(jīng)過臨床安全有效試驗(yàn)驗(yàn)證的藥品質(zhì)量一致，保證質(zhì)量穩(wěn)定可控；上市后根據(jù)生產(chǎn)實(shí)際和質(zhì)量控制要求進(jìn)一步研究完善。

3各階段藥學(xué)研究的重點(diǎn)內(nèi)容

3.1臨床試驗(yàn)前階段

中藥新藥臨床試驗(yàn)前的研究包括合理設(shè)計(jì)藥品處方、劑型、制備工藝、藥效學(xué)、毒理學(xué)等一系列研究工作。藥學(xué)研究主要目的是為I、II期臨床試驗(yàn)研究提供質(zhì)量穩(wěn)定可控的樣品，滿足臨床試驗(yàn)的需求，同時(shí)中試規(guī)模生產(chǎn)的樣品用于非臨床試驗(yàn)安全性、有效性的研究及評(píng)價(jià)。所以，此階段藥品處方、給藥途徑必須固定；藥材基原應(yīng)準(zhǔn)確；飲片炮制工藝基本固定；制劑成型前的工藝基本固定；質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)關(guān)注安全性相關(guān)的質(zhì)控研究，以保障藥品質(zhì)量基本可控。

3.1.1處方原料

中藥新藥的原料包括藥材、飲片、提取物。此階段關(guān)注藥材基原的準(zhǔn)確，飲片炮制方法基本明確。對(duì)于使用野生中藥材，須關(guān)注對(duì)保護(hù)物種的相關(guān)法規(guī)要求，關(guān)注中藥材資源的可持續(xù)利用情況。建立原料的初步質(zhì)量控制方法，如果處方原料未收入法定標(biāo)準(zhǔn)，需要完成相關(guān)的研究并建立相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。關(guān)注原料質(zhì)量的安全性研究及評(píng)價(jià)，應(yīng)按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)合格后投料。需要粉碎投料的飲片，應(yīng)開展粉碎方法研究；以原粉入藥的飲片，需開展滅菌方法研究并加以明確。對(duì)于輻照滅菌，應(yīng)考慮使用該方法的必要性，在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究，保證使用該方法的合理性。

3.1.2工藝

在實(shí)驗(yàn)室小量試制階段，通過批量試制對(duì)設(shè)計(jì)的工藝路線和方法進(jìn)行改進(jìn)和完善，制定出適合中試生產(chǎn)的工藝路線和初步工藝參數(shù)。最佳工藝路線應(yīng)緊緊圍繞影響生產(chǎn)的關(guān)鍵性問題進(jìn)行研究，綜合考慮生產(chǎn)周期、產(chǎn)率、設(shè)備條件以及原材料供應(yīng)等方面因素。制劑成型前的物料制備工藝，包括提取、分離、純化、濃縮、干燥工藝等，對(duì)可能影響物質(zhì)基礎(chǔ)的工藝方法和步驟基本固定，如提取方法和次數(shù)、溶媒種類等，并制定有效的控制和評(píng)價(jià)方法，如以相對(duì)密度控制浸膏的濃縮程度，以有效成分的轉(zhuǎn)移率和含量、浸膏得率控制有效成分純化的程度。各項(xiàng)工藝參數(shù)，包括溫度、時(shí)間、壓力等，在物質(zhì)基礎(chǔ)明確的基礎(chǔ)上根據(jù)設(shè)備條件可做適當(dāng)調(diào)整。成型工藝在制劑原料性質(zhì)明確的基礎(chǔ)上進(jìn)行制劑處方設(shè)計(jì)和成型工藝研究，基本確定輔料種類和用量，以及成型工藝方法和工藝參數(shù)。在中間試生產(chǎn)階段，選擇與中試規(guī)模配套的生產(chǎn)設(shè)備考核小試研究提供的工藝路線，進(jìn)一步考察和完善工藝路線，相對(duì)固定工藝條件，確定主要工藝參數(shù)，對(duì)每一工藝步驟取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)，對(duì)制備的中間體、半成品和成品進(jìn)行質(zhì)量研究，為后期向大生產(chǎn)的過渡提供依據(jù)。建議中試研究不局限于10倍處方量的3批次樣品，應(yīng)考慮到生產(chǎn)實(shí)際的藥材質(zhì)量波動(dòng)因素，以及后期設(shè)備規(guī)模擴(kuò)大等因素對(duì)藥品物質(zhì)基礎(chǔ)的影響，以便積累數(shù)據(jù)完善研究。如提取揮發(fā)油、包合工藝、樹脂柱純化工藝等受規(guī)模影響較大的工藝，應(yīng)充分研究關(guān)鍵質(zhì)量屬性，以設(shè)計(jì)合理的工藝參數(shù)保證物質(zhì)基礎(chǔ)的一致性。關(guān)注各條工藝路線提取率的變化范圍，使浸膏量等在合理范圍內(nèi)波動(dòng)。

3.1.3質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

質(zhì)量研究應(yīng)圍繞藥品的安全性、有效性開展，根據(jù)藥品的特性、制劑特點(diǎn)以及關(guān)鍵質(zhì)量屬性建立初步的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，檢驗(yàn)方法應(yīng)科學(xué)、合理、可行。用于制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的樣品應(yīng)為中試規(guī)模生產(chǎn)的樣品。對(duì)于易混淆藥材，建議建立專屬性鑒別方法以保障藥材基原的準(zhǔn)確。在此階段，原料和制劑需關(guān)注安全性研究以及對(duì)毒性藥材的研究，開展外源性污染物和內(nèi)源性毒性物質(zhì)研究。對(duì)重金屬及有害元素、農(nóng)藥殘留、真菌毒素、生產(chǎn)過程中接觸的有機(jī)溶劑殘留及內(nèi)源性有毒、有害成分的研究，視情況列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。在安全、有效的研究及評(píng)價(jià)基礎(chǔ)上，質(zhì)控指標(biāo)的選取需要考慮整體性，對(duì)不同的工藝路線選取代表性指標(biāo)進(jìn)行定量控制研究，如提取揮發(fā)油的工藝控制。

3.1.4穩(wěn)定性試驗(yàn)

初步穩(wěn)定性試驗(yàn)需關(guān)注是否有足夠研究數(shù)據(jù)支持藥品的有效期和貯存條件能夠覆蓋I期和II期臨床試驗(yàn)的周期，確保藥品質(zhì)量基本可控和穩(wěn)定，滿足臨床試驗(yàn)的需求。

3.2臨床研究階段

臨床研究期間藥學(xué)初步研究中制劑處方、劑型、規(guī)格、工藝及其參數(shù)、質(zhì)控指標(biāo)等均有可能發(fā)生變化，必要時(shí)參照《已上市中藥變更研究技術(shù)相關(guān)指導(dǎo)原則》進(jìn)行相應(yīng)研究。III期臨床試驗(yàn)用樣品的制備工藝應(yīng)為生產(chǎn)規(guī)模，為后期申請(qǐng)的供生產(chǎn)檢查用工藝資料提供依據(jù)，從而保證上市后藥品質(zhì)量與經(jīng)過臨床驗(yàn)證安全有效的藥品質(zhì)量一致。

3.2.1I、II期臨床試驗(yàn)期間

I期和II期臨床試驗(yàn)期間，根據(jù)臨床試驗(yàn)結(jié)果，制劑處方、劑型、規(guī)格可根據(jù)需要進(jìn)行合理變更，以滿足療效和臨床用藥需求。需要注意的是，如果在此階段改變給藥途徑，相應(yīng)藥效學(xué)和毒理學(xué)也要進(jìn)行相關(guān)研究。如果輔料、工藝（含劑型）等發(fā)生了較大變化，應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的工藝放大研究和穩(wěn)定性試驗(yàn)研究，可對(duì)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行進(jìn)一步的提升與完善，更好地控制藥品質(zhì)量，保障藥品質(zhì)量的一致性。繼續(xù)開展長期穩(wěn)定性試驗(yàn)研究，為III期臨床試驗(yàn)和藥品有效期的制定提供依據(jù)。

3.2.2III期臨床試驗(yàn)前

III期臨床試驗(yàn)前，在前期基礎(chǔ)上確定藥材產(chǎn)地、最適采收年限、采收時(shí)節(jié)及炮制關(guān)鍵工藝參數(shù)，對(duì)于使用野生中藥材，可考慮資源解決方案和引種栽培（養(yǎng)殖）的研究。應(yīng)確定藥物的制劑處方、劑型、規(guī)格，在符合GMP條件下進(jìn)行臨床試驗(yàn)用樣品的放大生產(chǎn)，確定生產(chǎn)工藝及主要工藝參數(shù)，以保證III期臨床用藥品與上市后規(guī)?；a(chǎn)藥品的質(zhì)量一致性。在此階段確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，需要注意的是不能簡單地將對(duì)藥材的質(zhì)量控制指標(biāo)硬搬至中間體或成品中，而是應(yīng)該根據(jù)工藝特點(diǎn)等有針對(duì)性的設(shè)置質(zhì)控指標(biāo)，構(gòu)建藥材、中間體、制劑的整體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系。生產(chǎn)規(guī)模放大后的臨床試驗(yàn)用樣品應(yīng)再進(jìn)行穩(wěn)定性考察，根據(jù)制劑特點(diǎn)并考慮上市后的實(shí)際環(huán)境條件進(jìn)行研究，評(píng)價(jià)藥品的穩(wěn)定性以確定藥品的有效期和貯藏條件。

3.3上市申請(qǐng)階段

申報(bào)生產(chǎn)的研究和評(píng)價(jià)重點(diǎn)首先是臨床試驗(yàn)前生產(chǎn)工藝、III期臨床試驗(yàn)用樣品的制備工藝、大生產(chǎn)工藝3者的一致性及合規(guī)性，其次是大生產(chǎn)工藝的可行性及質(zhì)量可控性，以保證生產(chǎn)出與臨床試驗(yàn)用樣品質(zhì)量一致的藥品，即上市藥品的質(zhì)量與經(jīng)過臨床試驗(yàn)已證明安全有效的藥品質(zhì)量保持一致，并保持批間質(zhì)量穩(wěn)定[7]。

3.3.1處方

明確原輔料的來源及標(biāo)準(zhǔn)。在前期基礎(chǔ)上確定藥材的產(chǎn)地初加工、儲(chǔ)運(yùn)養(yǎng)護(hù)等條件。使用野生中藥材的應(yīng)說明中藥材資源的可持續(xù)利用情況，開展種植（養(yǎng)殖）技術(shù)研究。需要注意的是，藥材的產(chǎn)地應(yīng)結(jié)合臨床試驗(yàn)的實(shí)際確定。固定飲片的炮制工藝及工藝參數(shù)。

3.3.2工藝

通過完成多批次的工藝放大驗(yàn)證，固定生產(chǎn)工藝，明確工藝路線及工藝參數(shù)，保證生產(chǎn)工藝能夠滿足上市后大生產(chǎn)的實(shí)際。生產(chǎn)工藝應(yīng)與III期臨床試驗(yàn)用樣品的制備工藝一致，確保上市后藥品與經(jīng)過臨床試驗(yàn)驗(yàn)證的藥品質(zhì)量一致，考察并明確中間體的存放條件。

3.3.3質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定基于生產(chǎn)規(guī)模樣品，有效反映藥品質(zhì)量。確定原料、中間體、制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，對(duì)于限度（幅度）的設(shè)置，結(jié)合臨床試驗(yàn)樣品的實(shí)測(cè)結(jié)果以及研究積累的實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)，綜合考慮藥材質(zhì)量波動(dòng)、生產(chǎn)規(guī)模等影響因素，在符合生產(chǎn)實(shí)際的基礎(chǔ)上合理擬定，保證藥品質(zhì)量穩(wěn)定可控。同時(shí)應(yīng)說明標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的來源及純度，必要時(shí)需要完成結(jié)構(gòu)確證及純度分析等研究。

3.3.4穩(wěn)定性試驗(yàn)及直接接觸藥品的包裝材料

明確擬上市的直接接觸藥品的包裝材料和容器，說明其來源及標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)臨床試驗(yàn)樣品的穩(wěn)定性研究結(jié)果，確定藥品有效期和貯藏條件。

3.3.5說明書、包裝、標(biāo)簽

明確說明書、包裝、標(biāo)簽中藥學(xué)方面“性狀、規(guī)格、貯藏、包裝、有效期”項(xiàng)的內(nèi)容。

3.4上市后階段

藥品批準(zhǔn)上市后，應(yīng)保障藥材來源的質(zhì)量穩(wěn)定性和可追溯性，建立藥材種植（養(yǎng)殖）、飲片炮制、制劑生產(chǎn)的全過程質(zhì)量控制體系，以確保藥品安全、有效、質(zhì)量穩(wěn)定可控。同時(shí)，通過生產(chǎn)規(guī)模的放大和工藝成熟穩(wěn)定的過程，累計(jì)多批樣品實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)，結(jié)合上市后的藥品臨床使用情況，對(duì)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整與修訂，使其質(zhì)控項(xiàng)目和限度更合理，并繼續(xù)進(jìn)行上市樣品的穩(wěn)定性及影響因素考察研究。由于多種原因，制劑處方、規(guī)格、工藝等方面會(huì)相應(yīng)的變更，具體要求參照《已上市中藥變更研究技術(shù)相關(guān)指導(dǎo)原則》開展研究。

4結(jié)語

本文通過對(duì)中藥注冊(cè)申報(bào)不同階段藥學(xué)研究側(cè)重點(diǎn)的思考，以期為研發(fā)者提供參考和借鑒。重視從實(shí)驗(yàn)室過渡到工業(yè)生產(chǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。由于申請(qǐng)臨床試驗(yàn)的生產(chǎn)工藝批準(zhǔn)后可能會(huì)出現(xiàn)臨床試驗(yàn)用樣品的制備工藝及工藝參數(shù)發(fā)生較大變化，導(dǎo)致物質(zhì)基礎(chǔ)改變或明顯改變，依據(jù)《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》（國食藥監(jiān)〔2008〕3號(hào)）相關(guān)要求[8]，若調(diào)整后對(duì)有效性、安全性可能有影響的，應(yīng)提出補(bǔ)充申請(qǐng)。臨床試驗(yàn)用樣品的制備工藝及質(zhì)量是確定現(xiàn)場檢查用生產(chǎn)工藝資料內(nèi)容的依據(jù)，特別是III期臨床試驗(yàn)用樣品應(yīng)為大生產(chǎn)規(guī)模，是評(píng)價(jià)工藝可行性的重點(diǎn)。中藥藥學(xué)階段性研究是基于藥品研發(fā)的一般規(guī)律，結(jié)合中藥的特點(diǎn)進(jìn)行實(shí)施，希望研發(fā)者利用好溝通交流機(jī)制，可在各階段就研究問題與審評(píng)機(jī)構(gòu)開展溝通交流，探討關(guān)鍵技術(shù)問題以滿足下一步研究工作的需要，可以避免不必要的浪費(fèi)，重視III期臨床試驗(yàn)前的藥學(xué)溝通交流，降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、提高研發(fā)效率、加快新藥上市。

作者:趙巍 馬秀? 屠鵬飛