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本文作者：楊鵬飛 賈健雄 劉寶林 單位：國家食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心 上海理工大學醫(yī)療器械與食品學院

我國醫(yī)療器械產(chǎn)品名稱中，明確應(yīng)用于小兒的醫(yī)療器械數(shù)量不多，其中有源醫(yī)療器械主要有兩種，一類是嬰兒培養(yǎng)箱或是保暖臺，另外一類是小兒用呼吸機。嬰兒培養(yǎng)箱是采用計算機技術(shù)對箱內(nèi)溫度（箱溫/膚溫）實施控制，根據(jù)設(shè)置溫度與實測溫度進行比例加熱控制。內(nèi)部空氣采用熱對流原理進行調(diào)節(jié)，制造一個空氣溫濕度適宜，類似母體子宮的環(huán)境，從而對嬰兒進行培養(yǎng)和護理。我國對該類設(shè)備了兩個安全專用標準，分別是《醫(yī)用電氣設(shè)備》（YY0455-2003）第二部分：嬰兒輻射保暖臺安全專用要求；以及《醫(yī)用電氣設(shè)備》（YY0669-2008）第二部分：嬰兒光治療設(shè)備安全專用要求。這兩個標準對該類設(shè)備的安全提出了更高的要求，并對溫度、與嬰兒接觸的部件及防護部件都提出了具體的要求。小兒用呼吸機主要用于對呼吸系統(tǒng)有障礙的嬰兒進行呼吸管理和呼吸治療。該類設(shè)備并沒有專用的標準，但根據(jù)其特點，如新生兒要求通氣量小，氣道阻力很大，順應(yīng)性差，相對解剖死腔大等，這類設(shè)備的技術(shù)參數(shù)和臨床應(yīng)用必須與成人呼吸機有顯著的差異。

2010年6月1日實施的行業(yè)標準《無創(chuàng)自動測量血壓計》是為數(shù)不多的明確了適用人群（含小兒）的標準。在該標準中，考慮到新生兒的特點，有較多專門針對新生兒的條款。如為了安全起見，新生兒進行血壓測量時，需要較低的最高壓力和較短的測量時間，因此，在條款中要求應(yīng)提供一種限制壓力的措施以保證袖帶壓不會超過20kPa（150mmHg）；另外，設(shè)備應(yīng)保證袖帶壓處在0.67kPa（5mmHg）以上的時間不超過90秒；在充氣系統(tǒng)閥門全開快速放氣的情況下，壓力從20kPa（150mmHg）降到0.67kPa（5mmHg）的時間不應(yīng)超過5秒。同時，該標準規(guī)定產(chǎn)品說明書中應(yīng)提供以下信息：①當用于新生兒時監(jiān)護儀和袖帶可以施加的最大壓力值；②當用于新生兒時設(shè)備能適用的血壓范圍值；③正常的操作情況下可以用于新生兒血壓測量的最大壓力值；④在測量新生兒血壓時，設(shè)備的最初充氣壓力值。同時，在對系統(tǒng)整體有效性評價時，由于考慮到對健康出生的新生兒血壓測量是很少的，新生兒特護病房主要是接治早產(chǎn)兒，所以對早產(chǎn)兒（小于1000g）血壓測量精確度的技術(shù)問題提出了一個統(tǒng)計學取樣建議，要求根據(jù)嬰兒的早產(chǎn)比例進行取樣。醫(yī)療器械標準《醫(yī)用電氣設(shè)備—醫(yī)用脈搏血氧儀設(shè)備基本安全和主要性能專用要求》（YY0784-2010）中，考慮到嬰兒的皮膚對溫度的耐受性問題，規(guī)定對于小兒（一歲以下）的限制溫度是不超過41℃；而對于一歲以上的小兒，限制在42℃條件下使用不超過8小時，43℃條件下使用不超過4小時。

除了產(chǎn)品名稱明確規(guī)定用于小兒的醫(yī)療器械，更多的醫(yī)療器械盡管在產(chǎn)品名稱中沒有體現(xiàn)，但適應(yīng)證中都聲明可以用于小兒。這些醫(yī)療器械給出的參數(shù)范圍較廣，且極少給出用于小兒時的參數(shù)精度，或者在上市提交的臨床資料中并未對小兒群體進行驗證，因此在實際應(yīng)用中將有很大的隱患。如輸液泵、注射泵類產(chǎn)品為臨床常用的輸液輔助裝置，主要用于精密輸注某些特殊藥物、高危藥物，為急救患者、危重患者、特殊病人、小兒給藥創(chuàng)造了有利的條件，提高醫(yī)護人員的工作效率。但該類產(chǎn)品在臨床使用中由于產(chǎn)品質(zhì)量不合格或臨床操作、護理不當?shù)仍?，可能會?dǎo)致輸注流速控制異常，這將直接影響患者用藥的安全性和有效性，特別是對小兒，可能會導(dǎo)致生命危險。類似這樣的在適應(yīng)證中聲明，但未必經(jīng)過合理驗證的產(chǎn)品不在少數(shù)。這類產(chǎn)品可以用于小兒，但目前尚未有國家行業(yè)標準，且屬于監(jiān)管薄弱的產(chǎn)品，應(yīng)引起我們的高度重視。類似上面所述的小兒用呼吸機、輸液泵的產(chǎn)品，應(yīng)該結(jié)合小兒的特點優(yōu)先制定單獨的產(chǎn)品性能和安全標準，其特點是：在產(chǎn)品適應(yīng)證中明確適用人群為小兒；屬于高風險治療類產(chǎn)品；有某些臨床不良反應(yīng)和不良事件的發(fā)生。這類產(chǎn)品中風險較高的還包括小兒用植入類醫(yī)療器械，如小兒用人工耳蝸。該產(chǎn)品已經(jīng)成為雙側(cè)重度和極重度感音神經(jīng)性聾小兒病人的重要治療器械，但這類產(chǎn)品仍然存在著康復(fù)效果不顯著的臨床不良事件，急需要制定相關(guān)標準。由于幼兒顱骨與成人不一樣，因此在該標準中應(yīng)該要求小兒耳蝸植入體應(yīng)具有不同的尺寸和形狀，其中要求植入體越小越好，電極系列越接近耳蝸螺旋彎曲的結(jié)構(gòu)、越接近蝸軸越好。另外由于小兒植入體使用的時間更長，所以植入體的期望壽命是一生受用，而且要考慮植入體的可靠性,即植入體的耐沖撞能力、安全性以及核磁共振的相容性。當然，除了上述的高風險治療類產(chǎn)品外，也應(yīng)在其他診斷和監(jiān)護類產(chǎn)品的標準中增加用于小兒時的性能要求。例如，在X射線和CT對小兒進行診斷的時候輻射劑量的問題；在MRI對小兒進行診斷時特定吸收率的問題；在對小兒進行監(jiān)護測溫時，測溫設(shè)備臨床有效性的問題等?？傊?，對小兒用醫(yī)療器械制定標準是一個按照風險高低、分門別類、循序漸進、逐漸深入的過程。

FDA較早開始關(guān)注小兒用醫(yī)療器械這類產(chǎn)品，在2004年了小兒用醫(yī)療器械上市前評估的指導(dǎo)原則[3]，并于同年了一份關(guān)于小兒用醫(yī)療器械的可用性壁壘的報告[4]。在2007年FDA將兒科相關(guān)的規(guī)定載入2007年的FDA修改法案[5]中，即其第三款：兒科醫(yī)學器械安全、改善法案。下面將通過對前兩項文件的概述來了解該類器械在美國的發(fā)展現(xiàn)狀。小兒用醫(yī)療器械上市前評估的指導(dǎo)原則的目標主要有三個：①定義兒科群體和小兒用醫(yī)療器械；②確定保證小兒用醫(yī)療器械的安全性和有效性的信息類型；③確定在臨床研究中，發(fā)起方對兒科對象的保護措施和指導(dǎo)性原則。美國法定的成人年齡是18歲，然而FDA將這一上限擴大至21歲，并同時劃分了如下兒科亞群范圍：新生兒（從出生到1月齡）、嬰幼兒（1月齡至2歲）、兒童（2歲至12歲）、青少年（12歲至21歲）。FDA也指出這種劃分僅作為參考，實際上，個體體重、體型、生理發(fā)育、神經(jīng)發(fā)育等因素通常是更加適合的指標。另外，其他兒科亞群包括:低體重亞群即少于2.5Kg的新生兒；過低體重亞群即少于1.5Kg的新生兒；青春期前期亞群即年齡群一般從11歲到13歲的兒童。這些亞群應(yīng)在器械標簽和臨床實驗中均應(yīng)給于適當考慮，比如低體重新生兒。通常，為評測兒科群體器械的安全性和有效性，F(xiàn)DA使用與評測其他醫(yī)療器械相同的法規(guī)基礎(chǔ)、科學方法和程序。兒科醫(yī)療器械需要考慮的事項包括（不限于）以下臨床前和臨床的測試以及其他規(guī)程管理：生物相容性（包括毒性和致癌性）；無菌以及感染的控制；使用場所的環(huán)境因素（如電磁場和輻射）；設(shè)計控制以及《良好生產(chǎn)規(guī)范》（GMP）。#p#分頁標題#e#

兒科群體是弱勢群體，應(yīng)當采取特別的措施保護兒科研究對象的安全。由于種種原因，成人醫(yī)療器械可能不適用于兒科對象，或者需要對成人器械進行特別的設(shè)計改進和/或增加特殊的標簽才能用于兒科對象。當開發(fā)兒科醫(yī)療器械或策劃兒科醫(yī)療器械的臨床試驗時，推薦考慮以下因素：身高；體重；生長發(fā)育情況；疾病或健康狀況；激素的影響；同成人群體的解剖與生理差異；活力與成熟程度；免疫狀態(tài)。由于器械種類繁多，必要的臨床前測試也各不相同。FDA可能需要基于器械種類，目標人群和對器械的現(xiàn)有知識水平的臺架或動物數(shù)據(jù)。很多情況下，F(xiàn)DA制定了特定器械的指南文件。文件中介紹了不同的臨床前測試類型，在上市前或臨床實驗前，這些測試必須完成。另外，與普通醫(yī)療器械一樣，F(xiàn)DA認為，兒科醫(yī)療器械的安全性和有效性證明不是一定需要臨床數(shù)據(jù)的。所需證據(jù)的數(shù)量和類型基于一系列因素，包括器械的性質(zhì)，產(chǎn)品在成人群體的已知信息（如果有相關(guān)性），器械在兒科群體中已知或可預(yù)測的信息，以及病因或治療現(xiàn)況。在某些情況下，設(shè)計完善的臺架和動物測試足以用來評測器械。另一些情況下，必須需要臨床數(shù)據(jù)來評測器械的安全性和有效性。FDA認為以下情況會需要提供小兒用器械的臨床數(shù)據(jù)：①當臨床前實驗或動物實驗、文獻或成人臨床試驗等來源的信息不足以證明兒科特征的安全性和有效性的時候；②當成人的數(shù)據(jù)不足以預(yù)測兒科群體的風險和不良事件的時候；③當對成人設(shè)備進行改良設(shè)計驗證的時候；④當建立一個與年齡適應(yīng)的治療方案的時候。以上情況下，廠家可以通過兒科對象的臨床數(shù)據(jù)來為目標人群設(shè)計合適的器械；實行準確的風險評估；提供明確的使用指導(dǎo)。另外，該指導(dǎo)原則建議用于兒科亞群的醫(yī)療器械標簽應(yīng)包含標簽的基本元素、兒科信息及特殊考慮。基本元素包括：①醫(yī)療器械描述，標簽應(yīng)描述推薦用于兒科亞群的各種事項，并在可行的情況下，按年齡、體重或其他適當?shù)?a href="http://www.708fbnwa.cn/a/lunwenziliao/zirankexue/erkeyixuelunwen/2013/0129/20754.html" target="_blank">標準以表格的形式體現(xiàn)這些事項。②預(yù)期用途，用于兒科群體醫(yī)療器械，應(yīng)當在標簽中明確定義適應(yīng)證以及目標群體。③禁忌、警示和預(yù)防措施，應(yīng)當指明年齡、體型和兒科對象成熟度相關(guān)的風險，并提醒用戶在目標群體中使用醫(yī)療器械有關(guān)的具體危害。④不良事件，應(yīng)當根據(jù)使用醫(yī)療器械的各兒科亞群，盡可能獲取并報告有關(guān)醫(yī)療器械不良事件的發(fā)生頻率。⑤臨床研究，標簽應(yīng)當以清晰、客觀的方式體現(xiàn)研究結(jié)果，方便用戶認清性能在兒童和成人之間以及各兒科亞群之間的實質(zhì)差異。⑥使用說明，包括表明解剖、發(fā)育和其他年齡相關(guān)因素以便有助于確保醫(yī)療器械的合理使用。專門為兒科患者提供的說明在書寫語言方面以及其他視力和聽力方面應(yīng)當與年齡相適應(yīng)。另外，指導(dǎo)原則還提及了臨床試驗中兒科群體的保護。

盡管指導(dǎo)原則已經(jīng)，能提供給制造商或其他相關(guān)方以一定的指導(dǎo)，但在美國針對該類產(chǎn)品的實際生產(chǎn)、應(yīng)用和日常監(jiān)管審批中仍然存在一些問題，F(xiàn)DA于2004年了一份關(guān)于小兒用醫(yī)療器械的可用性壁壘的報告，報告中對小兒用醫(yī)療器械的臨床需求、可用性壁壘、發(fā)展新的小兒用設(shè)備3個方面做了介紹。美國的臨床醫(yī)生和病人權(quán)益團體強調(diào)了在多個小兒用醫(yī)學?？浦袑π河迷O(shè)備的需要，包括小兒用心臟、肺臟、腎臟、骨科和外科等科室，而目前的小兒用醫(yī)療器械不能滿足日益增長的需求，因此這類產(chǎn)品應(yīng)加快發(fā)展。器械制造商也建議，改善臨床醫(yī)生和設(shè)備制造商之間的溝通將有助于臨床醫(yī)生提及的未滿足需求的這類設(shè)備的開發(fā)。此外，臨床醫(yī)生和患者權(quán)益團體都列舉了修改成人設(shè)備以供小兒使用的普遍做法、這種做法的風險以及對使用該設(shè)備的長期影響和匯總兒童不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)的需要。但對成人設(shè)備的修改以供兒童使用是否成功地解決了所有的兒童患者的需求仍需要進一步討論。設(shè)備有較多的可用性壁壘，如可能抑制小兒用醫(yī)療設(shè)備的開發(fā)和銷售的監(jiān)管、臨床、經(jīng)濟和法律方面的問題。大多數(shù)評論者指出這些壁壘常常是重疊交叉的。具體內(nèi)容如下：監(jiān)管問題，如含糊的設(shè)備審批標準，人道主義設(shè)備豁免（HDE）過程具有限制性且較難理解，F(xiàn)DA不會允許標簽外用途數(shù)據(jù)的使用，搜集上市后數(shù)據(jù)的困難等；臨床試驗問題，如符合臨床試驗資格的兒童數(shù)量很小且因臨床適應(yīng)證不同而變化，隨機對照試驗特別困難，在臨床試驗中招募兒童的困難，知情同意和機構(gòu)審查委員會要求過于繁瑣，F(xiàn)DA不愿接受替代類型的數(shù)據(jù)等；經(jīng)濟問題，如小兒用設(shè)備的開發(fā)成本過高，取得保險保障困難，責任保險昂貴等；另外還存在一些法律問題。

促進發(fā)展新的小兒用設(shè)備FDA認識到，促進小兒用使用設(shè)備的開發(fā)、批準和利用，可能會需要眾多利益相關(guān)者的努力。目前，有許多有助于促進標記為小兒用使用的設(shè)備的開發(fā)和利用的建議包括立法行動、監(jiān)管行動、研究和開發(fā)投資、財政激勵和加強信息收集和交換這幾個方面。報告最后提出了一些很好的建議，讓所有利益相關(guān)者參與“未滿足的小兒用設(shè)備需求”的進一步研究中來，并系統(tǒng)地收集有關(guān)這些需求的信息。同時，加強小兒用醫(yī)生與設(shè)備制造商之間的互動和溝通；共同開發(fā)兒童醫(yī)院和醫(yī)療設(shè)施網(wǎng)絡(luò)。FDA在2007年頒布了修改法案，其中第三款為兒科醫(yī)學器械安全、改善法案，其中也提及鼓勵制造商制造更多的適用于兒科群體需求的醫(yī)療器械?？傮w而言，F(xiàn)DA較早開始考慮這類特殊設(shè)備的應(yīng)用，并且做了較多的工作和努力，促進各利益方包括臨床專家和設(shè)備制造商來共同商討在實際應(yīng)用中碰到的一些困難，并提出一些較好的解決方案。盡管如此，在現(xiàn)有的美國標準中，對該類設(shè)備的具體要求并不多。因此在未來的規(guī)劃中，F(xiàn)DA仍將這類器械作為難點來監(jiān)管。

前文對小兒用醫(yī)療器械在我國和美國的標準及監(jiān)管情況做了介紹，可以看出，隨著認識和理解的加深，該類產(chǎn)品越來越受到重視。其中，安全性和有效性仍是各方考慮的重點，風險評估仍是各方采用的方式[6]。目前，我國還未制定小兒用醫(yī)療器械的技術(shù)文件，而美國已經(jīng)于2004年制定了相關(guān)產(chǎn)品的上市前評估的指導(dǎo)原則，對我國該類產(chǎn)品醫(yī)療器械標準的制定和監(jiān)管有一定的參考作用。主要體現(xiàn)在小兒用醫(yī)療器械的臨床問題上，并不是所有預(yù)期用于小兒的醫(yī)療器械都要開展臨床試驗，某些產(chǎn)品通過性能測試或動物實驗就可以對其進行評價。這當然取決于醫(yī)療器械的性質(zhì)、對成人群體已知的信息、對兒科群體已知的或可以推斷的信息以及治療中的潛在情況等。如果在成人和小兒患者中，疾病的發(fā)展和醫(yī)療器械的作用是相似的，又需要臨床數(shù)據(jù)時，可以通過成人的數(shù)據(jù)再補充一些兒科群體中的安全性數(shù)據(jù)來支持兒科的預(yù)期用途。在其他情況下，成人群體中的疾病預(yù)后、嚴重程度或癥狀可能顯著區(qū)別于在小兒群體，或?qū)︶t(yī)療器械的作用可能了解得不很清楚，或?qū)嚎迫后w可能有特定的風險時，那么在兒科群體中臨床數(shù)據(jù)將是有必要的。另外在有些情況下，已批準用于成人群體的醫(yī)療器械經(jīng)改造用于兒科時，制造商應(yīng)當進行風險分析并充分識別和控制風險。這可能還需要在目標兒科群體中進行確認。同時，由于兒科亞群當中體重、體型以及生理和神經(jīng)發(fā)育均不同，并且隨兒童的成長而變化，可能需要不同亞群中的臨床數(shù)據(jù)來評價安全性和有效性。但如果經(jīng)過推斷能證明的，在兒科亞群中就不必試驗?？傊?，對于不同的兒科群體，甚至是每個兒科群體個體來說，風險均不一樣，而且這些風險必須根據(jù)以下各個方面進行評估：應(yīng)用年齡、應(yīng)用部位、孩子的活動量和成長發(fā)展等。因此，兒科醫(yī)學器械面臨著很大的挑戰(zhàn)，需要各方共同努力，才能促進這類設(shè)備的發(fā)展，最終造福兒童。#p#分頁標題#e#