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【摘要】影像組學作為一種新興技術，能夠用以檢出結節，區分良惡性病變，甚至預測病灶組織學分期以及基因型。當其被應用于非小細胞肺癌治療中時，可以提高療效評估準確率以及預測復發風險。影像組學有望越來越多地影響非小細胞肺癌的臨床治療實踐，優化端到端的診療隨訪鏈條，本文現對非小細胞肺癌影像組學最新研究現狀做一綜述。
【關鍵詞】非小細胞肺癌;影像組學;定量成像;放射性生物標記物
肺癌是全球癌癥相關死亡的主要原因，男性和女性的5年生存率分別為15%和21%［1］，其中非小細胞肺癌(Non－smallcelllungcancer，NSCLC)是肺癌中最常見的類型，占所有肺癌診斷的87%［2］。早發現、早診斷有助于提高NSCLC的生存率。傳統影像診斷方法能提供的信息較為局限，隨著計算機技術以及人工智能的發展，在分子及基因層面的研究能夠更好地使我們理解分析腫瘤，因此影像組學應運而生，成為近年研究熱點。
1影像組學
影像組學是一項新興技術，它使用AI智能算法從醫學影像圖像中提取數據并進行高級分析，能夠量化分析腫瘤或正常組織區域的形狀、大小、體積和紋理，并建立臨床相關模型來預測甚至評估腫瘤［3－4］。具體研究步驟包括［5－6］:(1)標準化影像圖像采集與重建;(2)感興趣區圖像分割;(3)特征提取與篩選;(4)分析定量特征并構建分類或建立臨床預測模型;(5)共享數據庫建立。影像組學的應用有效性關鍵點在于兩處，首先，系統必須準確的從圖像中提取表型特征;其次，系統算法必須在成千上萬的表型特征中確定哪些特性與潛在的基因型和疾病有關，從而幫助疾病的預后和臨床管理［7］。這也說明了影像組學的準確率與圖像清晰度以及算法精準度有著直接聯系。
2．1癌癥檢測、鑒別
當肺結節較小、并伴有肺血管遮擋或處于良性炎癥過程中時，基于CT的肺癌篩查假陽性率較高［8］。Beig等［9］收集290例已有病理結果的患者術前肺部CT圖像，分別在病灶結節內部和周圍區域提取影像組學特征并將其分類學習，結果與卷積神經網絡和兩名放射科醫師的診斷讀數進行比較，發現結節內和結節周區域的放射學特征可以區分非小細胞肺癌和良性肉芽腫(AUC=0．8，95%CI:0．65～0．94，P＜0．001)，特異性為76%，敏感性為72%，相比之下甚至高于傳統閱片(特異性為63%，敏感性為67%)。Balagurunathan等［10］對美國國家肺篩查試驗數據庫的低劑量CT圖像進行分析，與常規影像描述的大小和形狀相比，影像組學特征可以提高結節檢測的準確性。另一項研究［8］將臨床特征和影像組學變量相結合，建立了支持向量機(Supportvectormachine，SVM)分類器模型，用于區分腺癌和局灶性肺炎，準確率為87．6%。由于肺部惡性病變在CT影像組學結構特征上有別于良性病變［11］，因此，基于CT影像組學特征的研究在診斷肺部良惡性病變方面具有重大臨床意義［12］。
2．2識別非小細胞肺癌的分型
腫瘤基因型的識別，尤其是基因突變的識別，對于非小細胞肺癌患者選擇合適的治療策略起著關鍵作用，其中最重要的原因就是因為過度表達癌基因的腫瘤對分子靶向治療有較高的應答率，例如表皮生長因子受體(Epithelialgrowthfactorreceptor，EGFR)表達陽性的腫瘤細胞對酪氨酸激酶抑制劑等藥物敏感，治療效果顯著。據報道，CT放射學特征與EGFR突變呈現出緊密相關性［13］，這對于僅在病變的一部分中發生的突變鑒別是至關重要的。與此同時，影像組學的臨床應用能在一定程度上降低鑒定EGFR突變狀態以及腫瘤三維評估的成本。一方面，Liu等［14］在多因素Logistic回歸和成對選擇建立的影像組學模型中發現，CT圖像中提取的影像組學特征能識別EGFR突變狀態。Tu等［15］研究發現，從404例非小細胞肺癌患者的術前非對比CT圖像中提取影像組學特征，進行多因素Logistic回歸分析以建立EGFR突變的預測模型。在234個放射線特征中，研究人員選擇了93個具有高重復性和高預測意義的影像組學特征與所有臨床特征和常規CT形態學特征進行比較分析發現，這些樣本中有3個紋理特征的放射性標記具有最佳的預測性能(在訓練和驗證隊列中，AUC分別為0．762和0．775)。同時，所開發的具有最大直徑、位置、性別和影像組學特征的集成模型中也證實，相比所有臨床和形態學特征，影像組學特征顯示出更好的預測EGFR突變的性能。另一方面，影像組學也能夠預測EGFR突變亞型。Li等［16］納入312例非小細胞肺癌患者，并從每例患者的計算機斷層掃描圖像中提取出580個放射學特征，使用5折交叉驗證策略建立Logistic回歸模型，用于預測EGFR亞型19Del和L858R。結果顯示，方差、熵和球形這3個影像組學特征可以達到很好的預測效果，AUC分別為0．7925和0．775。影像組學在預測由于染色體重排導致的基因融合方面也具有不可或缺的作用。克里佐替尼(Cr-izotinib)是一種對間變淋巴瘤激酶(AnaplasticLym-phomakinase，ALK)有有效活性的多靶點酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosinekinaseinhibitors，TKI)，通過影像組學，我們可以無創性篩選出ALK重排的肺癌患者，將克里佐替尼應用到他們的治療方案中，這將有效提高這些患者的生存率［17］。此外，Song等［18］使用具有噪聲的基于密度的聚類方法以及遞歸特征消除方法篩選出的影像組學特征也能對ALK突變進行預測，AUC范圍0．83(95%CI:0．79～0．88)～0．88(95%CI:0．83～0．91)(P＜0．001)。
2．3非小細胞肺癌的治療評價
非小細胞肺癌可采用多種治療方式，如手術、放射治療(包括立體定向體部放療、調強放療等)和全身治療(包括細胞毒性化療、酪氨酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑等)。在聯合放化療后行手術切除的NSCLC患者中，高階紋理特征小波HLL均值是病理完全緩解的中度預測因子(AUC=0．63)［19］。立體定向體部放療(Stereotacticbodyradiationtherapy，SBRT)現在是肺癌患者的標準治療選擇，特別是那些不適合手術的患者［20］。通過對治療前自由呼吸CT的影像組學特征進行Logistic回歸分析，可以預測SBRT患者的局部控制情況。有兩個特征尤其與局部抑制失敗顯著相關:同質性和長期高灰階強調［21］?；贑T圖像的特征選擇和機器學習分類器的幾種組合被用來預測SBRT患者的復發，其中隨機森林和近零方差特征選擇獲得了最好的結果［22］。通過免疫檢查點阻斷進行腫瘤免疫治療是目前大力發展的一種很有前途的治療手段，影像組學為臨床篩選免疫治療敏感的患者提供了一個新的方向。在一項回顧性的多隊列研究中［23］，研究人員采用彈性網絡正則化回歸方法，從增強CT圖像中開發了一個預測CD8+T細胞存在的8個影像組學特征集，該特征集與腫瘤免疫表型有關。這一特征在外部隊列中也被成功驗證能區分免疫表型并預測對抗PD－1或PD－L1免疫治療的存活率和應答。此外，Coroller等［22］的研究中回顧性收集了327例腫瘤突變負荷(Tumormutationburden，TMB)患者的CT圖像，并隨機分為訓練組(n=236)、驗證組(n=26)和試驗隊列組(n=65)，使用三維成像評估目標腫瘤體積，使用1020個影像組學特征來區分高TMB和低TMB患者，并建立TMB放射學生物標志物。結果顯示，此種非侵入性生物標志物可以區分高TMB和低TMB(AUC=0．85)，從而為晚期NSCLC患者使用免疫檢查點抑制劑提供決策依據。綜上所述，基于常規臨床及影像組學特征相聯合創建的多變量模型能用于預測新輔助放化療的一系列免疫反應。
2．4非小細胞肺癌的預后分析
Ramella等［24］發現，從治療前CT圖像中提取的七個放射學特征與五個常規臨床特征相結合，可以預測完成放化療后的腫瘤體積(AUC=0．82)。Bousabarah等［25］分析了110例原發性Ⅰ/Ⅱa期NSCLC患者的局部控制率(Localcontrol，LC)、無病生存期(Disease－freesurvival，DFS)、總生存期(O-verallsurvival，OS)和局部肺損傷發展至纖維化(LF)的CT圖像，從未經處理的CT圖像中提取三種放射學特征，分析發現影像組學對大體腫瘤體積的分析有助于預測早期NSCLC患者SBRT治療后的DFS和OS及局部肺纖維化的發展。一項前瞻性研究探討了一般NSCLC隊列中形成的影像組學特征用于預測不同治療類型ALK陽性患者總體生存的可能性［26］。在納入實驗的ALK陽性患者中，35例患者接受了靶向治療，19例患者接受了非靶向治療。從數據庫中提取的132個影像組學特征被隨機分為訓練集和驗證集，使用協調性指數(C－index)和分層分析對特征的預測性能進行了評估。結果表明，它預測ALK組總生存率的準確率達到0．649。然而，在靶向治療組中觀察到表現受損(C－index=0．573)，而在非靶向治療組中觀察到顯著改善(C－index=0．832)。分層分析還顯示，一般特征只能識別非靶向治療組中的高風險和低風險患者。這些研究初步表明，一般征象對ALK陽性患者生存率預測的適用性是有限的，而且似乎只適用于接受過非靶向治療的ALK陽性患者，這表明為接受酪氨酸激酶抑制劑治療的患者開發特殊的放射組學特征是具有必要性的。Coroller等［22］從85例局部晚期(Ⅱ～Ⅲ期)NSCLC患者的原發腫瘤和淋巴結進行放射組學分析，以區分病理完全緩解(Pathologiccompletere-sponse，PCR)和大體殘留病變(Grossresidualdis-ease，GRD)。20個放射學特征進行評估。淋巴結表型信息對病理反應有明顯的預測作用(AUC=0．67)，并且比從原發腫瘤獲得的放射學特征表現出更高的分類性能。
2．5鑒別治療后復發
對臨床醫生來說，在隨訪圖像中區分腫瘤復發和良性輻射誘導的改變是一個重大挑戰。腫瘤復發的早期癥狀通常在1年后表現出來，而通過影像組學，可以從SBRT術后大約3個月和6個月獲得的CT掃描中進行早期預測［27］。由5個影像組學特征組成的影像組學特征集顯示了在SBRT患者中區分肺腫瘤復發與放射性肺炎的高鑒別能力［28］。在常規預后因素中加入影像組學特征可以改善非小細胞肺癌患者的危險分層預測［29］。
3小結和展望
影像組學在非小細胞肺癌診斷中仍然有一些局限性。首先，這些研究中確定的生物標記物缺乏重復性［30－31］。其次，不同的掃描可能具有不同的層厚，從而產生進一步的采集可變性。這個問題的解決方案主要在于在劑量管理上采用(低劑量掃描用于篩查，診斷劑量掃描用于診斷)一致的采集參數以及使用噪聲水平較低的標準化成像協議。最后，產生影像組學特征的方式有很大的變異性。例如，來自軸向切片的2D圖像特征與結節重建的3D圖像特征就因容積效應而存在一定差異。因此，在研究方法上保持一致性是解決這一局限性的關鍵所在。不僅如此，準確的分割對于選擇性地采集腫瘤的影像組學特征也很重要。影像組學在非小細胞肺癌的診斷、預后和預測方面都有很大的價值體現，能大大提高診斷效率及優化治療計劃。同時，影像組學的應用也有可能革新傳統的腫瘤診斷特征標準，甚至取代基于宏觀和微觀(活檢和組織病理學)分析的經典方法。在不久的將來非小細胞肺癌就是影像組學有望影響臨床實踐的領域，然而目前仍需要巨大的努力來滿足尚未得到滿足的臨床需求。在未來的影像組學研究中，主要的方向仍是需要從假說生成轉向假說研究驗證，與多學科的整合依然有待開發。
作者：汪葉 綜述 尚乃艦 審校
