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摘要：通過對(duì)泌尿系統(tǒng)異常胎兒超聲診斷與染色體結(jié)果的分析研究，探討胎兒泌尿系統(tǒng)發(fā)育異常的遺傳基礎(chǔ)。方法　獲?。保罚蠢局行幕蛲庠撼曉\斷為泌尿系統(tǒng)異常胎兒的羊水細(xì)胞，進(jìn)行Ｇ顯帶核型分析和染色體微陣列分析檢測。

結(jié)果：１０７例孤立性泌尿系統(tǒng)異常組中，檢出１例染色體異常胎兒（０．９％）。６７例合并其他超聲軟指標(biāo)異常或結(jié)構(gòu)畸形組中，檢出３例染色體異常胎兒（４．５％）。其中ＣＭＡ結(jié)果陰性的胎兒核型為９號(hào)染色體臂間倒位，核型發(fā)現(xiàn)標(biāo)記染色體的胎兒ＣＭＡ確認(rèn)其為１８號(hào)染色體的整條短臂。

結(jié)論：泌尿系統(tǒng)異常胎兒合并其他超聲軟指標(biāo)異?；蚪Y(jié)構(gòu)畸形時(shí)，染色體異常檢出率略高于單純泌尿系統(tǒng)異常的胎兒。核型和ＣＭＡ檢查對(duì)泌尿系統(tǒng)異常胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷具有一定意義。

關(guān)鍵詞：胎兒泌尿系統(tǒng)異常；核型；染色體微陣列分析

先天性泌尿系統(tǒng)異常（ｃｏｎｇｅｎｉａｌ　ａｎｏｍａｌｉｅｓ?。铮妫簦瑁濉。耄椋洌睿澹。幔睿洹。酰颍椋睿幔颍。簦颍幔悖?，ＣＡＫＵＴ）是引起兒童腎功能不全以及終末期腎病的常見原因。一些胎兒的泌尿系統(tǒng)異常可能為生理性現(xiàn)象，在妊娠晚期或者出生后自行消退［１－２］。因此，胎兒泌尿系統(tǒng)異常的鑒別和病因?qū)W診斷，對(duì)于該類胎兒的遺傳咨詢有著重要的臨床價(jià)值。本研究通過對(duì)超聲診斷為泌尿系統(tǒng)異常的胎兒進(jìn)行染色體核型和ＣＭＡ分析，探討產(chǎn)前超聲診斷與遺傳學(xué)結(jié)果之間的關(guān)系，從而為該類胎兒的臨床咨詢提供更多的數(shù)據(jù)參考。

一、資料與方法

１．研究對(duì)象收集２０１９年１２月至２０２１年１１月就診于空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院和外院行超聲檢查診斷為ＣＡＫＵＴ的１７４例胎兒，孕婦年齡２０～４３歲，孕周１８～３０＋３周。在對(duì)孕婦進(jìn)行綜合評(píng)估后，孕婦本人及家屬簽署知情同意書，隨后行羊水穿刺術(shù)。２．儀器與方法采用ＧＥ?。牛赋曉\斷儀，經(jīng)腹部探頭，頻率為４～８ＭＨｚ，所有胎兒根據(jù)具體情況進(jìn)行系統(tǒng)的超聲篩查。診斷的ＣＡＫＵＴ包括：腎積水、多囊泡發(fā)育不良腎、腎缺如、腎囊腫等，見圖１、圖２；其中腎盂增寬的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：中孕期胎兒腎盂前后徑（ａｎ－ｔｅｒｏｐｏｓｔｅｒｉｏｒ?。洌椋幔恚澹簦澹?，ＡＰＤ）４～７ｍｍ為輕度、８～１０ｍｍ為中度、≥１０ｍｍ為重度；晚孕期７～９ｍｍ為輕度、１０～１５ｍｍ為中度、≥１５ｍｍ為重度。３．染色體檢查Ｂ超引導(dǎo)定位后，無菌條件下經(jīng)腹穿刺抽取羊水３０ｍＬ。１５ｍＬ羊水用于細(xì)胞培養(yǎng)，剩余羊水用于染色體微陣列分析（ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ?。恚椋悖颍铮幔颍颍幔。幔睿幔欤螅椋螅茫停粒z測。羊水細(xì)胞培養(yǎng)７～１０ｄ后，加入秋水仙堿收獲。細(xì)胞經(jīng)低滲、固定、制片、７５℃烤片后，進(jìn)行Ｇ顯帶并分析。ＣＭＡ檢查采用美國Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ公司的Ｓｃａｎ７５０Ｋ基因芯片，進(jìn)行基因組ＤＮＡ的消化、連接、ＰＣＲ擴(kuò)增、純化，然后與芯片雜交、洗滌、掃描及數(shù)據(jù)分析。結(jié)果１．ＣＡＫＵＴ檢測結(jié)果分析１７４例ＣＡＫＵＴ胎兒中，１０７例為孤立性ＣＡＫＵＴ（６１．５％），６７例胎兒合并其他超聲軟指標(biāo)異常或結(jié)構(gòu)畸形（３８．５％）。較常見的ＣＡＫＵＴ分別為腎盂增寬（或腎積水）５９例（３３．９％）、腎臟多囊性病變３８例（２１．８％）。最常見的超聲軟指標(biāo)為心室點(diǎn)狀強(qiáng)回聲３８例（５６．７％），其次是單臍動(dòng)脈８例（１１．９％）。

２．染色體核型和ＣＭＡ結(jié)果分析１０７例孤立性ＣＡＫＵＴ胎兒中，檢出１例染色體異常，核型發(fā)現(xiàn)其為９號(hào)染色體臂間倒位，ＣＭＡ結(jié)果為陰性。６７例合并其他超聲軟指標(biāo)異常或結(jié)構(gòu)畸形的胎兒，檢出３例染色體異常。核型考慮２２號(hào)染色體長臂末端可疑與其他染色體易位的胎兒，ＣＭＡ結(jié)果提示其２２號(hào)染色體長臂１區(qū)３帶３亞帶有５Ｍｂ的缺失。核型發(fā)現(xiàn)嵌合型特納氏綜合征的胎兒經(jīng)ＣＭＡ評(píng)估其４５，Ｘ的核型占比為４０％。核型檢出標(biāo)記染色體的胎兒，ＣＭＡ結(jié)果提示標(biāo)記染色體為１８號(hào)染色體的整條短臂及部分長臂。４例核型和ＣＭＡ異常胎兒的詳細(xì)資料，

二、討論

胎兒腎臟的發(fā)育在胚胎時(shí)期是一個(gè)多階段的過程，特別是后腎間葉組織與輸尿管芽的相互誘導(dǎo)［３］，若該階段被擾亂或受阻時(shí)，可能導(dǎo)致胎兒腎臟發(fā)育異?；虬l(fā)育缺陷。目前ＣＡＫＵＴ的發(fā)病機(jī)制尚未明確，越來越多的研究表明染色體異常是導(dǎo)致ＣＡＫＵＴ發(fā)生的重要原因之一。

１．ＣＡＫＵＴ合并其他異常與染色體異常的關(guān)系４例核型異常的胎兒中有３例為ＣＡＫＵＴ合并其他超聲軟指標(biāo)異常，其中有２例胎兒合并的超聲軟指標(biāo)為單臍動(dòng)脈。國內(nèi)外的研究表明單臍動(dòng)脈并發(fā)的胎兒先天性畸形中，泌尿系統(tǒng)畸形位列第二，僅次于心血管畸形［４－５］。紀(jì)學(xué)芹等［６］的研究也發(fā)現(xiàn)單臍動(dòng)脈會(huì)增加染色體異常風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)單臍動(dòng)脈合并其他軟指標(biāo)陽性和結(jié)構(gòu)畸形時(shí)，染色體異常風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。因此，超聲發(fā)現(xiàn)胎兒泌尿系統(tǒng)異常時(shí)，應(yīng)注意胎兒是否合并單臍動(dòng)脈并進(jìn)一步行遺傳學(xué)檢查。

２．ＣＭＡ與染色體Ｇ顯帶結(jié)果比較染色體Ｇ顯帶核型分析技術(shù)可以檢測出染色體非整倍體和大片段的結(jié)構(gòu)異常（≥１０Ｍｂ），９號(hào)染色體臂間倒位的胎兒只發(fā)生了結(jié)構(gòu)異常，未出現(xiàn)染色體的微缺失或微重復(fù)，因此ＣＭＡ未檢測出該患者。對(duì)于標(biāo)記染色體，ＣＭＡ可以通過檢測全基因組拷貝數(shù)來確認(rèn)其來源，從而明確此胎兒患有１８ｐ四體綜合征。已知１８三體綜合征的臨床表型中有腎臟發(fā)育異常，越來越多的研究表明，個(gè)別１８ｐ四體綜合征患者也會(huì)出現(xiàn)腎臟發(fā)育異常［７－９］，在這些研究中患兒的超聲表現(xiàn)為雙側(cè)輸尿管積水和腎積水、馬蹄腎等。Ｃｏｕｒｔｎｅｙ等［１０］觀察的３例１８ｐ１１．３１～ｐ１１．２２微重復(fù)胎兒中，有一例胎兒發(fā)生了腎盂分離。１８號(hào)染色體短臂可能與胎兒腎臟發(fā)育有著密切的關(guān)系，胎兒臨床表現(xiàn)的多樣性可能與１８號(hào)染色體短臂微重復(fù)的位點(diǎn)及基因的重復(fù)導(dǎo)致的基因劑量改變有關(guān)。當(dāng)超聲發(fā)現(xiàn)胎兒泌尿系統(tǒng)發(fā)育異常時(shí)，除了染色體１７ｑ１２微缺失綜合征、染色體２２ｑ１１．２微缺失綜合征等綜合征以外，還要考慮１８號(hào)染色體短臂相關(guān)的綜合征。

三、結(jié)論

超聲發(fā)現(xiàn)胎兒泌尿系統(tǒng)異常時(shí)，應(yīng)注意胎兒是否合并其他軟指標(biāo)異常。在隨后行遺傳學(xué)分析時(shí)，可將染色體Ｇ顯帶與ＣＭＡ相結(jié)合，進(jìn)一步明確染色體異常的位點(diǎn)。超聲監(jiān)測指標(biāo)聯(lián)合遺傳學(xué)檢查綜合評(píng)估，對(duì)于泌尿系統(tǒng)異常胎兒的遺傳咨詢、預(yù)后具有重要的臨床指導(dǎo)意義。

作者:蔡浩昱 萬陜寧 李遠(yuǎn)鳳 趙麗莎 李佳 徐盈 楊紅 單位:空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科